近年來，醫療器械行業在世界范圍內飛速發展，新材料、新技術、新產品不斷涌現。不良事件監測作為全球公認的對上市后醫療器械進行安全性監測的主要手段，亦越來越受到各國的重視。近年來，我國出臺了一系列與醫療器械不良事件監測相關的規章和文件，其目的是通過不良事件監測，對上市后醫療器械風險進行識別、評價，對問題產品實施精準管控，保障公眾用械安全。本文對國內外上市后醫療器械不良事件監測制度進行比較分析，旨在為我國監管體系的完善提供參考。

1 國內外醫療器械不良事件監測概述

1.1  歐盟

2001年，歐盟發布了《醫療器械警戒系統指南》，且于2007年對其進行了修訂，強調醫療器械不良事件的報告和評價工作以及現場安全糾正措施^[1]。2017年，歐盟又發布了新版醫療器械法規MDR^[2]，要求制造商收集、分析醫療器械全生命周期內的質量、性能和安全信息，以及收集除已知醫療器械不良事件外的其他任何導致或可能導致患者死亡/嚴重傷害不良事件和被要求的其他報告，并通過歐洲醫療器械數據庫（Eudamed）向主管當局、公告機構和（或）授權代表報告，尤其關注未知風險及風險收益比變化情況，并據評價結論確定是否需采取預防糾正及監測措施，必要時主管部門可組織開展風險評價。對于可預期的醫療器械不良事件或非嚴重不良事件發生頻率異常增加的情況，歐盟同意以趨勢報告形式上報；對于已明確原因或已采取糾正措施的類似嚴重醫療器械不良事件，歐盟允許遞交定期總結報告。此外，歐盟要求第Ⅰ類醫療器械制造商定期撰寫器械上市后的監督報告；第Ⅱa、Ⅱb和Ⅲ類醫療器械制造商根據器械上市后的監督計劃收集安全性信息，完成定期安全性更新報告。且各成員國間應建立工作流程，動態監測醫療器械不良事件信息。

歐盟的電子報告系統包含醫療器械嚴重不良事件、趨勢報告、定期總結報告、定期安全性更新報告、現場安全糾正措施、主管當局間的溝通信息。該系統與醫療器械唯一標識（unique device identification，UDI）數據鏈接，使用國際醫療器械監管機構論壇（International Medical Device Regulators Forum，IMDRF）發布的術語和代碼識別故障及傷害事件，且其向歐盟各成員國開放，臨床及公眾、第三方國家可以適度查詢。

1.2  美國

美國是全球最早對上市后醫療器械開展安全性監測的國家^[3]，其規定由食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA） 下設的器械和放射健康中心（Center for Device and Radiological Health，CDRH）負責對醫療器械和放射性產品的安全性、有效性和質量進行監測。從1984年實施醫療器械不良事件監測工作至今，雖FDA仍未對醫療器械不良事件有具體的定義，但要求對所有可能導致嚴重傷害的器械、兒童用器械、植入人體1年以上的器械和旨在成為醫療機構外使用的維持生命的器械進行上市后監測。對于醫療器械不良事件報告，FDA將其分為兩類，一類是強制性報告，由制造商、進口商提交，包括醫療器械導致或可能導致死亡/嚴重傷害事件的報告，以及醫療器械再次發生導致或可能導致死亡/嚴重傷害的故障報告；另一類是自愿報告，即鼓勵患者、醫療保健專業人員和消費者主動提交上述不良事件報告。但FDA同時又明確了豁免報告原則，即由具有醫學評價能力者分析認為該不良事件再次發生不會導致死亡/嚴重傷害的可豁免報告。FDA可通過不良事件報告、糾正性措施、召回信息、上市前數據審查、上市后數據分析、其他政府機構報告或科研文獻等識別醫療器械潛在風險，并通過與制造商探討器械上市后的監測計劃，督促并指導其開展監測，制造商將按時間節點向FDA提交過渡性報告和總結報告，若經FDA專家團隊共同審核通過，則標志著該風險信號終止或上市后監測計劃完成；當評價認為醫療器械存在重大欺騙或不合理且嚴重風險時，FDA可提出禁用要求。

美國建有MAUDE、MedSun、Medwatch、上市后監測項目、召回等多個數據庫^[4]，均對公眾開放。

1.3  日本

日本是亞洲第一個以法規形式確定藥品和醫療器械上市后監測制度的國家，由厚生勞動省和藥品與醫療器械管理局共同負責對上市后的醫療器械進行安全監管。1943年，日本頒布的《藥事法》規范了醫療器械的使用，關注其在人類疾病診斷、治療中的有效性和安全性^[5]。1979年，日本以法律形式確立了藥品和醫療器械上市后的監測制度。2014年，《藥事法》被更名為《藥品、醫療器械等質量、有效性和安全性的確保等相關法律》（又稱《藥機法》），是日本藥品監管領域的最高法律。此外，日本涉及醫療器械上市后風險監測的法規還包含《藥機法實施細則》《關于醫療器械故障等報告》《關于藥品、醫療器械召回的通知》《警戒質量管理規范》《關于藥品、醫療器械等副作用的報告》等，規定了個例不良事件報告（包括故障報告以及副作用和感染報告）、定期安全性報告以及再審查要求和再評價要求。上述法規要求制造商除了收集來源于經營企業和醫療機構的不良事件外，還應收集來源于文獻、學術會議、上市后研究等的所有不良事件、導致或可能導致感染類疾?。赡艹蔀閭魅驹矗┘皩е聜?、故障發生風險顯著增加的信息；若明確為錯誤使用造成的不良事件，則無需報告。日本無關于“不上報事件”的確切條款^[6]。

日本建有不良事件報告術語體系^[7]，報告基本采用術語形式描述，藥品與醫療器械管理局會結合電子診療信息等醫療情報數據庫對不良事件信息進行統計分析。

1.4  中國

我國主要通過醫療器械不良事件監測工作開展對上市后醫療器械的安全性監測。2002年底，我國開展了醫療器械不良事件監測試點工作^[8]。2008年，頒布了《醫療器械不良事件監測和再評價管理辦法（試行）》（國食藥監械〔2008〕766號），經修訂后，2019年頒布了《醫療器械不良事件監測和再評價管理辦法》（國家市場監督管理總局令第1號）^[9]。2021年新修訂的《醫療器械監督管理條例》（中華人民共和國國務院令第739號）^[10]亦強調了對醫療器械全生命周期、全過程、全鏈條的監管，依法開展不良事件監測和再評價，并加強了違法的懲處力度。此外，國家藥品監督管理局還發布了《醫療器械注冊人開展產品不良事件風險評價指導原則》《醫療器械定期風險評價報告撰寫規范》《醫療器械注冊人備案人開展不良事件監測工作檢查要點》《醫療器械注冊人開展不良事件監測工作指南》。上述法規要求所有醫療器械注冊人（國外稱制造商）、經營企業、使用單位報告已經上市的醫療器械在正常使用情況下發生的導致或可能導致的各類人體傷害（我國無豁免報告要求）。配套使用的醫療器械不良事件監測信息系統會將所有不良事件信息自動推送給注冊人，規定其對每例報告進行評價，進一步強調和落實了注冊人的職責和工作要求，對于首次注冊的第Ⅱ、Ⅲ類醫療器械，要求每年完成對其的定期風險評價報告；對于第Ⅰ類醫療器械和延續注冊產品，則要求注冊人在下一次延續注冊時完成定期風險評價報告，保存備查；對于創新醫療器械，要求在首個注冊周期內，每半年遞交對其的不良事件匯總分析報告。此外，在上報系統中還設有醫療器械風險信號產生規則，要求注冊人對所產生的風險信號進行評估，必要時可采取修改產品說明書和標簽、改進產品生產工藝、召回等措施。并由國家藥品監督管理局會同國務院衛生行政部門確定重點監測品種名單，通過重點監測，加強對上市后醫療器械風險的主動監測研究。

2 中外醫療器械不良事件監測比較

醫療器械具有獲益和風險并存的特點，其風險來源與產品設計、生產、運輸、儲存、使用密切相關。如何降低醫療器械風險、減少不良事件的重復發生、確保公眾的使用安全，一直是各國監管部門關注的熱點?？v觀歐盟、美國、日本和我國的上市后醫療器械不良事件監測相關內容，均體現了對醫療器械全生命周期監管的理念，強調了制造商/注冊人在醫療器械風險防控中的主體責任，但各國在具體的操作層面有所不同，具體如下。

2.1  中歐比較

（1）就不良事件報告的定義和范圍而言，歐盟需要報告的是嚴重威脅公共健康以及導致死亡、健康狀況意外嚴重惡化和所有其他可報告的事件；對于非嚴重事件、已知不良事件、已采取控制措施降低風險的相同醫療器械類型發生的類似嚴重事件，則無需遞交個例報告，而是采用趨勢報告形式上報，以便監管部門對器械的性能變化有更直觀的認知，同時減少不良事件審核工作量。而我國無趨勢報告，根據定義，未經審批上市的醫療器械發生的不良事件不屬于我國對不良事件的上報范疇；但一旦器械上市后發生不良事件，則報告范圍比歐盟的更加寬泛，除了報告已經導致死亡/嚴重傷害的不良事件外，還報告可能導致死亡/嚴重傷害的不良事件，并按可疑即報原則上報，無論其是否是常見的不良事件，還是已經采取風險控制措施的不良事件，均需上報，且應在定期風險評價報告中對所有不良事件進行匯總、分析。（2）對于以下情況，如使用前發現的器械缺陷、患者病癥引發的事件、使用超壽命器械、報警等糾錯功能正常、預期和可預見的副作用、發生死亡/嚴重傷害可能性可忽略的情況下發生的不良事件，且未引起死亡/嚴重傷害，歐盟允許豁免報告^[3]，而我國無類似要求。（3）對于已明確原因的相似嚴重不良事件或已采取現場預防糾正措施的不良事件以及一些常見故障，歐盟允許制造商與主管當局協商后遞交定期總結報告；而我國無此類總結報告，仍以個例報告形式上報。（4）就預警信號判定規則而言，歐盟主要監測未知風險及風險收益比異常的情況，當發現未知風險或風險收益比顯著增加時，主管當局會告知制造商或其授權代表，要求開展分析、評價，必要時采取現場安全糾正措施和定期回顧分析，以代替嚴重事件個例報告；而我國主要是在不良事件報告系統中通過篩選不良事件發生時間以及器械注冊證號、批號、報告數量等，自動生成預警信號。

2.2  中美比較

（1）美國無絕對的醫療器械不良事件定義，就上報范圍而言，其將更多精力聚焦于對高風險醫療器械的安全性監測和研究，無論是否存在超期使用、超說明書范圍使用、錯誤使用等情況，只要該事件導致或可能導致死亡/嚴重傷害，FDA就要求制造商、進口代理人上報，但對于風險程度較低的第Ⅰ類醫療器械和非永久植入類醫療器械的故障類報告，允許按季度、半年度或年度上報，且只要專業人員判定該不良事件未導致死亡/嚴重傷害或器械未發生故障就不必報告；而我國不良事件定義不涵蓋未獲得注冊證/備案憑證、非正常使用、超適應證、超有效期或超使用壽命的醫療器械導致或可能導致的各類傷害事件，但對于已上市的醫療器械則要求報告所有導致或可能導致死亡/嚴重傷害的不良事件以及創新醫療器械在首個注冊周期內的所有不良事件，無豁免報告條款。（2）美國通過指定合作單位建立醫療器械安全網絡（MedSun）監測體系來對存在較高風險的部分第Ⅱ、Ⅲ類醫療器械實施強制性上市后監測；而我國由國家藥品監督管理局會同國務院衛生行政部門確定需要重點監測的醫療器械品種，通過重點監測工作，鼓勵醫療機構積極參與風險評價工作，且對于第Ⅱ、Ⅲ類醫療器械，要求在首個注冊周期內，注冊人每年遞交定期風險評價報告，對于第Ⅰ類醫療器械和延續注冊產品，要求注冊人在下一次延續注冊申請時完成本注冊周期的定期風險評價報告，保存備查。（3）就信息公開的程度而言，美國向公眾開放包括MAUDE、MedSun、召回等多個數據庫，方便獲取信息，不良事件監測信息比歐洲及我國更為透明；而我國不良事件報告系統不對公眾開放，但省級以上藥品監督管理部門可統一發布醫療器械不良事件監測信息，包括突發群體不良事件、產品警示、召回、不良事件信息通報等。

2.3  中日比較

（1）就報告范圍而言，日本要求對非死亡、非嚴重傷害的不良事件或故障等采取定期報告的方式；而我國實際則將所有不良事件相關的風險信息均納入了報告。（2）就報告內容而言，雖然我國目前使用的傷害術語和故障術語參考了IMDRF的術語體系，但是尚不完善，不利于統計分析；而日本作為IMDRF不良事件術語集工作組的組長單位，實施的各類代碼涉及故障、傷害、調查方法、調查結果等，盡可能地使報告內容結構化，便于統計分析。（3）就風險分析的角度而言，我國的不良事件報告系統與使用環節的患者診療數據庫尚未關聯，而日本通過結合電子診療信息系統能夠更詳細地了解器械的使用和風險情況。

3 建議

3.1  制定各類報告指南、豁免報告原則，指導基層用戶正確上報

鑒于醫療器械的復雜性和多樣性以及涉及技術領域的廣泛性，基層上報單位，尤其是臨床一線并不能很好地掌握不同器械需要上報的不良事件要求，為了提升監測工作效率，建議國家藥品不良反應監測中心發布不良事件個例報告指南（按品種發布）、豁免報告指導原則，精細化指導上報者規范填寫內容，減少類似報警功能正常發揮作用的報告、器械使用前即可被發現缺陷的報告，提高報告的可利用度，提升報告審核效率。

3.2  規范不良事件術語，提升監測效率

借鑒IMDRF不良事件術語，結合我國臨床通用的《疾病和有關健康問題的國際統計分類（第十次修訂本，世界衛生組織）》^[11]，促使不良事件故障、傷害術語規范化、標準化，和臨床規范用語更加契合；建立調查處置方式、調查結果代碼，便于檢索、統計醫療器械不良事件，提升監測效率。

3.3  以趨勢報告替代個例報告，提高監測工作的針對性和有效性

對于低風險和低值耗材，如輸液器、注射器、一次性使用心電電極等，建議借鑒歐盟的做法，以趨勢報告形式替代個例報告，使監測部門重點關注高風險產品，提高監測工作的針對性和有效性。

3.4  加強溝通協調，聯合開展醫療器械風險研究

通過不良事件重點監測工作，加強與衛生主管部門的溝通，做好醫療器械上市前審評部門的協調工作，將患者使用登記數據庫、上市前審批數據庫、上市后不良事件監測數據庫、召回數據庫有機結合，做好器械溯源，集多方專家力量，開展器械風險研究，更好地了解醫療器械在真實世界的使用情況及風險。

【參考文獻】

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［9］國家市場監督管理總局.《醫療器械不良事件監測和再評價管理辦法》（國家市場監督管理總局令第1號）[EB/OL].（2018-08-31）[2019-01-01].https://www. nmpa.gov.cn/directory/web/nmpa/xxgk/fgwj/bmgzh/20180831121501654.html.

［10］中華人民共和國國務院.《醫療器械監督管理條例》（中華人民共和國國務院令第739 號）[EB/OL].（2021-03-19 ）[2021-06-01].https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/fgwj/flxzhfg/20210319202057136.html.

［11］董景五，主譯.疾病和有關健康問題的國際統計分類（第十次修訂本，世界衛生組織）[M]. 北京：人民衛生出版社，2016.

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